АДРОСАЛ ШВИДКОРОЗЧИННИЙ

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Напрод Лайф Саінсис Пвт. Лтд., Індія

Міжнародна непатентована назва: Doxorubicin

АТ код: L01DB01

Форма випуску: Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій по 50 мг у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 флакон містить доксорубіцину гідрохлориду 50 мг

Допоміжні речовини: Лактози моногідрат, метилпарабен (Е 218)

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Лікування широкого спектра неопластичних захворювань, у тому числі гострої лейкемії, лімфоми, злоякісних новоутворень у дітей та солідних пухлин у дорослих, зокрема карциноми молочної залози.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/4343/01/02



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АДРОСАЛ ШВИДКОРОЗЧИННИЙ

(ADROSAL RAPIDSOLUBLE)

 

Склад:

 діюча речовина: 1 флакон містить доксорубіцину гідрохлориду 10 мг або 50 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, метилпарабен (Е 218).

 

Лікарська форма. Ліофілізат для  розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Цитотоксичні антибіотики. Код ATC L01D B01.

 

Клінічні характеристики.

Показання. Лікування широкого спектра неопластичних захворювань, у тому числі гострої лейкемії, лімфоми, злоякісних новоутворень у дітей та солідних пухлин у дорослих, зокрема карциноми молочної залози.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до доксорубіцину або до інших компонентів препарату, інших антрациклінів чи антрацендіонів. Вагітність, період годування груддю.

При внутрішньовенному введенні:

–        персистуюча мієлосупресія;

–        тяжкі порушення функції печінки;

–        тяжкі порушення функції міокарда;

–        нещодавно перенесений інфаркт міокарда;

–         тяжка аритмія;

–         попереднє лікування кумулятивними дозами доксорубіцину, даунорубіцину, епірубіцину, ідарубіцину та/або іншими антрациклінами та антрацендіонами.

При внутрішньоміхуровому введенні:

 –   інфекції сечовивідних шляхів;

–        запалення сечового міхура;

–        гематурія.

 

Спосіб застосування та дози.

Адросал Швидкорозчинний вводять внутрішньовенно та внутрішньоартеріально або у вигляді внутрішньоміхурової інстиляції. Не можна застосовувати доксорубіцин як антибактеріальний засіб.

Внутрішньоміхуровий шлях введення доксорубіцину є альтернативним способом введення при лікуванні поверхневого раку сечового міхура, у тому числі перехідно-клітинної карциноми, папілярних пухлин міхура та карциноми in situ, або як ад’ювантної терапії низькодиференційованого раку сечового міхура після трансуретральної резекції. Внутрішньоартеріальний шлях ведення також використовують для інтенсивного місцевого впливу з метою зменшення загальної інтоксикації.

Внутрішньовенне застосування. Відновлений розчин вводять шляхом внутрішньовенної інфузії з вільним потоком рідини (на 0,9 % розчині натрію хлориду або 5 % розчині глюкози) протягом не менше 3, але  не довше 10 хвилин, щоб мінімізувати ризик тромбозу або перивенозної екстравазації. Введення шляхом струминної ін’єкції не рекомендується у зв’язку з ризиком екстравазації, що може відбуватися навіть за наявності адекватного зворотного току крові при аспірації через голку.

Загальна доза доксорубіцину на цикл може бути різною, залежно від певної схеми лікування. При проведенні монотерапії у дорослих рекомендується застосовувати курсову дозу 60–90 мг/м2 поверхні тіла. Загальна початкова доза на цикл може бути введена у вигляді разової дози або розподілятися на три щоденних введення, або вводиться за два рази в 1-й і 8-й день. За умови нормального відновлення стану організму після токсичного впливу препарату (особливо після пригнічення функції кісткового мозку та стоматиту) кожен наступний курс лікування можна повторити кожні 3-4 тижні.

Якщо препарат застосовується у комбінації із іншими протипухлинними засобами, що можуть потенціювати токсичний вплив, може бути необхідним зменшення дози доксорубіцину до 30-40 мг/м2 кожні 3 тижні.

Якщо дозу розраховують виходячи з маси тіла, слід вводити 1,2-2,4 мг/кг препарату у вигляді разової дози кожні 3 тижні.

Спостерігалось, що при введенні доксорубіцину у вигляді разової дози кожні 3 тижні значним чином зменшуються прояви несприятливого токсичного впливу, мукозиту. Однак деякі спеціалісти вважають, що розподіл дози для введення протягом 3 послідовних днів (0,4–0,8 мг/кг або 20–25 мг/м2 щодня) забезпечує більшу ефективність, але за рахунок більшої токсичності.

Було показано, що щотижневе застосування доксорубіцину ефективне так само як і введення 1 раз на 3 тижні. Рекомендована доза становить 20 мг/м2 1 раз на тиждень, хоча об’єктивна реакція спостерігалася при 6 – 12 мг/м2. При щотижневому застосуванні зменшується кардіотоксичність.

Може бути необхідним зменшення дози у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими цитотоксичними препаратами. Введення меншої дози також може бути потрібним у дітей, пацієнтів з ожирінням та осіб літнього віку.

Зменшення початкових доз або збільшення інтервалів між циклами може бути доцільним у випадку пацієнтів, які тяжко перенесли попередні курси лікування, або хворих із непластичною інфільтрацією кісткового мозку.

Порушення функції печінки. Рекомендується зменшувати дозу у пацієнтів з наступними показниками:

-        рівень загального білірубіну у сироватці крові від 1,2 до 3 мг/дл (від 20,53 до 51,31 мкмоль/л) – ½ рекомендованої початкової ї дози;

-        рівень загального білірубіну у сироватці крові понад 3 мг/дл (понад 51,31 мкмоль/л) – ¼ рекомендованої початкової дози.

Доксорубіцин не слід призначати хворим із тяжкими порушеннями функції печінки.

Внутрішньоміхурові інстиляції. Доксорубіцин застосовується для внутрішньоміхурового введення для лікування перехідно-клітинного раку, папілярних пухлин  сечового міхура та карциноми in situ. Також з метою профілактики чи зменшення ймовірності рецидиву раку після трансуретральної резекції. Внутрішньоміхурове введення не показане для лікування інвазивних пухлин, що проростають у м’язовий шар сечового міхура. Рекомендується проводити інстиляції 30-50 мг препарату, розчиненого у 25-50 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Якщо виникають місцеві прояви токсичності (хімічний цистит), вказану дозу слід розчиняти в 50 – 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Інстиляції можна проводити з тижневим або місячним інтервалом.

Оскільки на сьогодні застосовується багато схем лікування, що ускладнює інтерпретацію, далі наведена допоміжна інформація:

– концентрація доксорубіцину у міхурі має становити 50 мг на 50 мл;

– для уникнення небажаного розбавлення сечею слід попередити пацієнтів, щоб вони

утримались від споживання напоїв протягом 12 годин до інстиляції. Це має знизити виділення сечі до приблизно 50 мл на годину;

– після введення препарату пацієнту слід змінювати положення тіла на 90 градусів

кожні 15 хвилин.

Дії розчину препарату протягом однієї години зазвичай достатньо

Внутрішньоартеріальне введення. Внутрішньоартеріальне введення застосовувалося при спробах посилити локальну активність при низькій загальній дозі і, таким чином, зменшити загальну токсичність. Слід наголосити, що така техніка потенційно дуже ризикована і може призвести до поширеного некрозу перфузованої тканини, якщо не вжити відповідних застережних заходів. Дози препарату та інтервали введення при внутрішньоартеріальному застосуванні можуть бути різними. Внутрішньоартеріально препарат слід вводити лише спеціалістом з достатнім досвідом виконання таких ін’єкцій.

Спосіб приготування розчину. Розбавити вміст флакона з 10 мг порошку у 5 мл, флакона з 50 мг порошку – у 25 мл вищезазначених розчинників, щоб отримати кінцеву концентрацію 2 мг/мл. Бактеріостатичні розчинники не рекомендовані.

 

Побічні реакції. Дозолімітуючими токсичними ефектами є пригнічення функції кісткового мозку і кардіотоксичність. Доксорубіцин може потенціювати побічні ефекти променевої терапії та інших хіміотерапевтичних препаратів (стрептозозину, метотрексату, циклофосфаміду).

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 – < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000 – < 1/1000), поодинокі (< 1/10000).

З боку серцевої системи: дуже поширені: кардіоміопатія, серцева недостатність; атріовентрикулярна блокада, блокада ніжок пучка Гіса, тахікардія. Симптоми кардіотоксичності, зокрема аритмія, можуть з'являтися одразу ж після введення препарату; зміни ЕКГ (зокрема ознаки блокади серця, сплощення зубця T і депресія сегменту ST) можуть спостерігатися до 2 тижнів після введення доксорубіцину; можливі перикардит і міокардит, артеріальна гіпертензія, задишка, вазодилатація, зменшення фракції викиду.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже поширені: пригнічення функції кісткового мозку (можливі транзиторна лейкопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія, анемія, гіпохромна анемія, тромбоцитопенія, пропасниця, підвищений ризик розвитку інфекцій, сепсис/септицемія, септичний шок). Кількість формених елементів крові знижується до мінімуму через 10-14 діб після введення препарату.

З боку органа зору: рідко поширені: кон'юнктивіт, посилене сльозовиділення, нечіткість зору, кератит.

З боку системи дихання, органів грудної клітки та середостіння: поодинокі: токсичне ураження легенів (з такими проявами як часте дихання, ядуха/плевральний випіт, облітеруючий бронхіоліт з пневмонією, що організується, бронхоцентричний гранулематоз/пригнічення дихання, що загрожує життю, синдром, що нагадує постпульмонектомічний, інтерстиціальний пневмоніт, променевий пневмоніт, емболія легеневої артерії); посилення кашлю, фарингіт, інфекції верхніх відділів респіраторного тракту.

З боку травного тракту: дуже поширені: через 5-10 діб після введення доксорубіцину можуть спостерігатися нудота, блювання, гіперпігментація слизової оболонки рота, запалення слизових оболонок (стоматит, езофагіт, проктит), діарея, біль у животі, анорексія, запор, диспепсія, біль у роті, кандидоз слизової оболонки рота, гастрит, дисфагія, сухість у роті, метеоризм, гінгівіт. Ураження шлунково-кишкового тракту може спричинити утворення виразок, кровотечі, некроз і перфорацію кишечнику. Першою ознакою розвитку запалення слизових оболонок зазвичай є відчуття печіння у роті та горлі через 5-10 діб після введення доксорубіцину. У подальшому можуть утворюватися виразки з ризиком розвитку вторинної інфекції. Також можливе запалення слизових оболонок піхви, прямої кишки та стравоходу.

З боку нирок та сечовидільної системи: поширені: при внутрішньоміхуровому застосуванні доксорубіцину можливі такі побічні ефекти як гематурія, подразнення сечового міхура та уретри, біль при сечовипусканні, поліурія. Зазвичай ці реакції помірної тяжкості та нетривалі. При внутрішньоміхуровому застосуванні також інколи розвивається геморагічний цистит, що може спричинити зменшення об’єму сечового міхура, некроз стінки сечового міхура. Доксорубіцин може забарвлювати сечу у червоний колір. Можливі інфекції сечовидільних шляхів, дизурія та вагініт.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже поширені: оборотна алопеція розвивається у більшості пацієнтів. Можливі гіперпігментація нігтьового ложа і шкірних складок, аномальна пігментація, знебарвлення шкіри, оніхоліз, сухість шкіри; долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ), відкриті пошкодження шкіри (негерпетичні), грибкова інфекція, бульозний висип, дерматит, еритематозний висип, дефекти нігтів, лущення шкіри, везикулобульозний висип, ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, пітливість, акне, оперізувальний герпес, петехії. Доксорубіцин спричиняє сильне подразнення тканин, при екстравазації у місці введення можливі біль, подразнення, запалення, тромбофлебіт і навіть серйозні виразки та некроз тканин; непоширені:    реакції гіперчутливості, зокрема шкірні реакції (висипання, еритема, свербіж, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, пропасниця, анафілаксія), фотосенсибілізація. Доксорубіцин потенціює реакцію нормальних тканин на опромінення. У разі застосування доксорубіцину через деякий час після закінчення курсу променевої терапії також можлива пізня реакція (повернення симптомів радіаційного ураження).

З боку ендокринної системи: поодинокі: порушення росту і ендокринні порушення у дітей препубертатного віку при інтенсивній хіміотерапії.

З боку метаболізму: дуже поширені: гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатріємія.

Доброякісні і злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи): непоширені:     можливий підвищений ризик розвитку в майбутньому вторинних неопластичних захворювань, особливо гострого мієлоїдного та лімфоїдного лейкозів; рідко поширені: вторинний гострий мієлоїдний лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї) у пацієнтів, які лікувалися доксорубіцином у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами, що пошкоджують ДНК. Латентний період у таких випадках може бути коротким (1-3 роки).

З боку судинної системи: поодинокі: тромбофлебіт, тромбоемболія, кровотечі.

З боку гепатобіліарної системи: поширені: незначне транзиторне підвищення рівнів печінкових ферментів, підвищення рівня загального білірубіну. У разі супутньої променевої терапії на ділянку печінки можливі тяжкі гепатотоксичні ефекти, що можуть призвести до цирозу печінки.

З боку репродуктивної системи: аменорея, олігоспермія чи азоспермія.  

З боку нервової системи: парестезія, сонливість, периферична нейропатія, головний біль, запаморочення, безсоння, тривога, депресія, невралгія, летаргія, периферична сенсорна нейропатія, порушення смаку.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції: рідко поширені: астенія, відчуття втоми, слабкість, у разі занадто швидкого введення препарату можливий приплив крові до обличчя.

Інші ефекти: біль у кістках, м'язово-скелетний біль, фолікуліт, біль у грудях,  судоми ніг, набряки, набряк ніг, носова кровотеча, біль у спині, нездужання, зменшення маси тіла, кахексія, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, дегідратація, тканинна гіпоксія або смерть.

 

Передозування. Гостре передозування Адросалу Швидкорозчинного призводить до тяжкої мієлосупресії (в основному лейкопенія та тромбоцитопенія), гастроінтестинальних токсичних ефектів (мукозид) та до гострого ураження серцевого м’яза. Лікування гострого передозування потребує госпіталізації, внутрішньовенне введення антибіотиків, трансфузії гранулоцитарної та тромбоцитарної маси та лікування проявів гастроінтестинальної та кардіотоксичності. Можливе застосування гемопоетичного ростового чинника.

Хронічне передозування спостерігається тоді, коли загальна кумулятивна доза перевищує 550 мг/м2. Вона підвищує ризик кардіоміопатії та може призвести до хронічної серцевої недостатності. У такому разі лікування має бути таким, як при хронічній серцевій недостатності, та включати препарати дигіталісу, діуретики, периферичні вазодилятатори та інгібітори АПФ.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю. Протипоказаний. Є підстави вважати, що доксорубіцин може спричиняти серйозні вади розвитку плода, тому його не слід застосовувати у період вагітності. Дослідження репродуктивної токсичності на тваринах показали, що доксорубіцин є тератогенним та ембріотоксичним.  

Пацієнтки репродуктивного віку мають користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування і щонайменше протягом 3 місяців після закінчення терапії препаратом.

Годування груддю. Доксорубіцин проникає у грудне молоко, тому препарат не можна застосовувати у період годування груддю.

 

Діти. Препарат застосовують за показаннями дітям. Дітям доксорубіцин призначають у нижчих дозах через підвищений ризик кардіотоксичних ефектів (особливо відстрочених). З цієї ж причини рекомендується проводити регулярні кардіологічні обстеження пацієнтів після закінчення терапії доксорубіцином.

Унаслідок пригнічення функції кісткового мозку кількість формених елементів крові у дітей знижується до мінімуму через 10-14 діб після початку лікування, проте потім гематологічні показники зазвичай швидко нормалізуються завдяки великим резервам кісткового мозку у дітей порівняно з дорослими.

 

Особливі заходи безпеки.

З огляду на токсичність препарату слід дотримуватися запобіжних заходів:

-          персонал повинен добре володіти технікою розведення і застосування препарату;

-          вагітним не слід працювати з цим препаратом;

-          персонал, який працює з доксорубіцином, повинен використовувати запобіжні засоби – захисні окуляри, халат, одноразові рукавички і маску;

-          для розчинення слід використовувати підготовлену поверхню (краще під ламінарним потоком повітря). Робоча поверхня повинна бути вкрита одноразовим, на пластиковій основі, абсорбуючим папером;

-          всі матеріали, що використовуються для розчинення, введення або прибирання, у тому числі рукавички, слід зібрати в пакети, призначені для високотоксичних відходів, з метою подальшої високотемпературної утилізації;

-          розчин, що витік або був розлитий, слід розвести розчином натрію гіпохлориту (з 1 % активного хлору), потім промокнути і промити водою;

-          всі матеріали, використані для прибирання, слід утилізувати як вказано вище;

-          у випадку контакту препарату зі шкірою забруднену ділянку слід реально промити милом з водою або розчином натрію бікарбонату. Однак при цьому не слід використовувати щітку;

-          у випадку контакту препарату з очима тримайте повіки і промийте око (очі) великою кількістю води протягом 15 хвилин щонайменше. Потім зверніться до лікаря для оцінки стану очей;

-          завжди мийте руки після знімання рукавичок.

 

Особливості застосування.

Загальні. Адросал слід застосовувати лише під наглядом лікаря, досвідченого в проведенні цитотоксичної терапії.

До початку лікування Адросалом слід пролікувати такі гострі токсичні наслідки попереднього курсу лікування, як стоматит, нейтропенія, тромбоцитопенія та загальні інфекції.

У пацієнтів з ожирінням (тобто понад 130 % «ідеальної» ваги) системний кліренс доксорубіцину знижується.

Функція серця. Прояви кардіотоксичності внаслідок лікування антрациклінами можуть розвинутися в ранньому (гостра кардіотоксичність) або пізньому (відстрочена кардіотоксичність) періоді після застосування препарату.

Ранні (гострі) прояви кардіотоксичності. Ранні прояви кардіотоксичного впливу препарату в першу чергу полягають в синусовій тахікардії та/або змінах електрокардіограми, таких як неспецифічні зміни інтервалу та зубців ST-T. Суправентрикулярна тахіаритмія та вентрикулярна тахікардія, брадикардія, а також можуть спостерігатися атріовентрикулярна і блокада ніжок пучка Гіса. Розвиток цих проявів в більшості випадків не зумовлюють виникнення пізньої кардіотоксичності у подальшому, мають незначне клінічне значення і не стають причиною припинення лікування Адросалом.

Пізні (відстрочені) прояви кардіотоксичності. Відстрочена кардіотоксичність звичайно розвивається в пізні строки курсу лікування Адросалом або через 2-3 місяці після закінчення лікування, однак були повідомлення про виникнення пізніх проявів в період від кількох місяців до року. Відстрочена кардіоміопатія проявляється зменшенням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН), такими як диспное, набряк легень, периферичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцит, гідроторакс і ритм галопу. Також зустрічалися підгострі прояви, такі як перикардит/міокардит. Фатальні прояви ЗСН є найважчою формою антрациклініндукованої кардіоміопатії і визначають кумулятивну дозообмежуючу токсичність препарату.

Функцію серця слід визначити до початку лікування Адросалом і в подальшому слід регулярно спостерігати за її станом, щоб зменшити ризик тяжкого медикаментозного ураження серця. Регулярний моніторинг ФВЛШ протягом курсу лікування з припиненням застосування Адросалу при перших ознаках погіршення функції дозволяє зменшити ризик токсичної кардіоміопатії. Оптимальними методами для регулярної оцінки функції серця (зокрема, оцінки ФВЛШ) є багатоканальна радіонуклідна ангіографія та ехокардіографія. До початку лікування рекомендується виконувати ЕКГ разом з багатоканальною радіонуклідною ангіографією або ехокардіографією, що особливо важливо для хворих з наявністю факторів ризику кардіотоксичності. Рекомендовано регулярно контролювати ФВЛШ методами багатоканальної радіонуклідної ангіографії або ехокардіографії, що має особливе значення у разі застосування високих кумулятивних доз антрациклінів. Регулярний контроль функції серця з використанням вказаних методик слід проводити протягом усього курсу лікування.

Ймовірність розвитку застійної серцевої недостатності, що виникає з частотою 1-2 % при застосуванні кумулятивної дози 300 мг/м2, дещо зростає зі збільшенням загальної кумулятивної дози до 450-550 мг/м2. При подальшому збільшенні дози ризик розвитку застійної серцевої недостатності зростає стрімко, і тому рекомендовано не перевищувати максимальну кумулятивну дозу 550 мг/м2.

Фактори ризику кардіотоксичності включають активні або приховані серцево-судинні захворювання, попередня або супутня радіотерапія медіастинально/перикардіальної зони, попередня терапія антрациклінами або антраценедіонами, супутнє застосування препаратів, здатних пригнічувати скорочувальну функцію серця. Хворим, яким призначено високі кумулятивні дози і які мають вказані фактори ризику, слід ретельно контролювати функцію серця. Однак слід пам’ятати, що доксорубіцин може спричинити кардіотоксичний ефект навіть при застосуванні низьких кумулятивних доз або за відсутності факторів ризику.

Ризик відстроченої кардіотоксичності при застосуванні доксорубіцину для лікування дітей і підлітків вищий. Також вищим може бути ризик застосування препарату для лікування жінок ніж чоловіків. Для контролю за можливим розвитком проявів кардіотоксичності рекомендовано регулярний контроль функції серця.

Існує ймовірність аддитивного ефекту токсичності доксорубіцину та інших антрациклінів або антраценедіонів.

Гематологічна токсичність. Як і решта цитотоксичних препаратів, доксорубіцин може спричиняти мієлосупресію. Тому до початку лікування і протягом кожного курсу лікування доксорубіцином слід досліджувати розгорнуту формулу крові (з лейкоцитарною формулою включно). Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є осовними проявами гематологічної токсичності і найчастішою дозообмежувальною токсичністю препарату. Лейкопенія і нейтропенія у більшості випадків досягає мінімального рівня через 10–14 днів після введення препарату. Нормалізація кількості лейкоцитів і нейтрофілів звичайно спостерігається до 21 дня. Можуть також спостерігатися тромбоцитопенія і анемія. Тяжка мієлосупресія клінічно проявляється підвищенням температури, розвитком інфекцій, сепсису/септицемії, септичного шоку, геморагіями, тканинною гіпоксією і навіть може призвести до смерті хворого.

Вторинний лейкоз. При застосуванні антрациклінів (в тому числі – доксорубіцину) спостерігалися випадки вторинного лейкозу з попередньою прелейкемічною фазою або без неї. Найчастіше вторинний лейкоз розвивається при спільному застосуванні цих препаратів з ДНК-токсичними антинеопластичними засобами, в комбінації з радіотерапією, у випадках ускладнень попереднього лікування цитотоксичними засобами або у випадках значного збільшення дози антрациклінів. Такий лейкоз має латентний період від 1 до 3 років.

Травний тракт. Доксорубіцин має еметогенні властивості. Вже на початку застосування препарату можуть виникати мукозит або стоматит, які в тяжких випадках протягом кількох діб можуть прогресувати до виразок на слизових оболонках. У більшості випадків ці прояви зникають вже на 3 тиждень лікування.

Функція печінки. Основний шлях елімінації доксорубіцину пролягає крізь гепатобіліарну систему. Тому до початку і протягом лікування слід визначати рівень білірубіну в сироватці крові. Хворим з підвищеним рівнем білірубіну властивий повільніший кліренс препарату і збільшення загальної токсичності. Для лікування таких хворих рекомендовані менші дози препарату. У випадках тяжкого ураження функції печінки доксорубіцин призначати не слід.

Реакції в місці введення. У випадках виконання ін’єкції в судини малого діаметра або у випадках повторних ін’єкцій в одну й ту ж саму вену може розвинутися флебосклероз. Дотримання рекомендацій з техніки введення препарату допомагає мінімізувати ризик флебіту/тромбофлебіту в місці ін’єкції.

Екстравазація. Екстравазація доксорубіцину під час внутрішньовенної ін’єкції може спричинити локальний біль, тяжке ураження тканин (утворення пухирчастих висипів, тяжкий целюліт) і некроз. Якщо під час внутрішньвенного введення препарату з’являються прояви екстравазації, то інфузію слід негайно припинити.

Інше. Доксорубіцин може потенціювати токсичність інших протипухлинних препаратів. Спостерігалися випадки посилення проявів циститу, індукованого циклофосфамідом, посилення гепатотоксичної дії 6-меркаптопурину, а також токсичний вплив променевої терапії на міокард, слизову, шкіру і печінку.

При застосуванні цитотоксичних засобів (в тому числі доксорубіцину) інколи можуть виникати тромбофлебіти і тромбоемболії, в тому числі фатальної в деяких випадках емболії легеневих судин.

Доксорубіцин може спричинити гіперурикемію як результат екстенсивного пуринового катаболізму, який супроводжує швидкий медикаментозно індукований лізис неопластичних клітин (синдром лізису пухлини). Тому після початку лікування в сироватці крові слід контролювати рівень сечової кислоти, калію, фосфату кальцію і креатиніну. Щоб попередити розвиток гіперурикемії і мінімізувати можливі ускладнення синдрому лізису пухлини рекомендується проведення гідратації, алкалізації сечі і профілактичне застосування алопуринолу.

Особливості застосування при інтравезикальному введенні. Інтравезикальне введення доксорубіцину може бути причиною симптомів (таких як дизурія, поліурія, ніктурія, утруднене сечовиділення, гематурія, дискомфорт в ділянці сечового міхура, некроз стінки  сечового міхура) хімічного циститу і спазму сечового міхура. Особливу увагу слід приділити проблемам при катетеризації, таким як обструкція уретри внаслідок розростання пухлини.

Особливості застосування при інтраартеріальному введенні. Інтраартеріальне введення доксорубіцину (транскатетерна артеріальна емболізація) може бути використане з метою локальної або регіональної терапії первинної гепатоцелюлярної карциноми або метастазів в печінці. Інтраартеріальне введення препарату може спричинити (окрім проявів системної токсичності, які подібні до тих, що спостерігаються при внутрішньовенному введенні препарату) гастродуоденальні виразки (можливо, як результат рефлюксу препарату в артерію шлунка) і зменшення просвіту жовчної протоки як наслідок медикаментозно індукованого склерозуючого холангіту. При цьому способі введення можуть виникнути обширні некрози тканини в зоні перфузії.

Приготування розчину для внутрішньовенної інфузії із ліофілізату. Розчиніть порошок в розчині натрію хлориду чи воді для ін’єкцій. Під час розчинення слід уникати утворення аерозолю, будьте особливо уважні під час введення голки у флакон. Уникайте вдихати аерозоль препарату під час розведення.

Вплив на фертильність. У жінок застосування доксорубіцину може зумовити нефертильний стан. Доксорубіцин може спричинити аменорею. Овуляція і місячні відновлюються після закінчення курсу лікування, однак якщо лікування розпочиналося на фоні менопаузи, то після закінчення лікування місячні не поновлюються.

У чоловіків доксорубіцин може виявляти мутагенну дію і ушкоджувати хромосоми в сперматозоїдах. Олігоспермія або азооспермія можуть набувати перманентного характеру, однак інколи, через кілька років після завершення лікування, показники спермограми можуть повертатися до  норми. Чоловікам, які отримують лікування доксорубіцином, слід використовувати ефективні методи контрацепції.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з  іншими механізмами. Доксорубіцин чинить помірний негативний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Якщо у пацієнта спостерігаються такі побічні ефекти як запаморочення, нудота або блювання, йому не слід керувати автотранспортом або іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

 При застосуванні доксорубіцину після/або у поєднанні з іншими кардіотоксичними або протипухлинними (особливо мієлотоксичними) препаратами необхідна обережність.

Максимальна концентрація доксорубіцину у плазмі крові, термінальний період напіввиведення і об'єм розподілу можуть збільшуватися при одночасному застосуванні верапамілу.

Доксорубіцин може спричиняти загострення геморагічного циститу, який розвинувся внаслідок попередньої терапії циклофосфамідом.

Оскільки доксорубіцин швидко метаболізується і виводиться переважно з жовчю, при одночасному застосуванні гепатотоксичних хіміотерапевтичних засобів (наприклад, метотрексату) токсичність доксорубіцину потенційно може збільшуватися внаслідок зниження печінкового кліренсу препарату.

При комбінованій терапії циклоспорином у високих дозах і доксорубіцином концентрації обох сполук у сироватці крові підвищуються. Це може спричинити більш виражене пригнічення функції кісткового мозку та надмірну імуносупресію.

Інгібітори ферментів системи цитохрому Р450 (наприклад, циметидин і ранитидин) можуть уповільнювати метаболізм доксорубіцину, що призводить до посилення токсичних ефектів. Індуктори ферментів системи цитохрому Р450 можуть стимулювати метаболізм доксорубіцину з можливим зниженням ефективності терапії.

Доксорубіцин потенціює дію опромінення і може навіть через деякий час після закінчення курсу променевої терапії спричиняти тяжкі симптоми в опроміненій ділянці.

При комбінованій терапії доцетакселом і доксорубіцином вища імовірність розвитку нейтропенії.

При комбінованій терапії доксорубіцином і циклофосфамідом, паклітакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом або зосуквидаром токсичні ефекти можуть посилюватися.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Доксорубіцин є протипухлинним антибіотиком з групи антрациклінів, виділений з культури Streptomyces peuceus var. caesius.

Доксорубіцин швидко проникає у клітини, взаємодіє з ДНК, що перешкоджає синтезу нуклеїнових кислот. Викликає значне гальмування мітотичної активності та сприяє виникненню хромосомних аберацій. У дослідженнях на тваринах було показано, що препарат активний відносно експериментальних пухлин та є імуносупресором. Здатний спричинювати різноманітні токсичні ефекти: кардіотоксичний ефект (кролики, щури), атрофію яєчок (щури), мієлосупресію (всі види експериментальних тварин).

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення доксорубіцину відбувається швидке зниження його концентрації у сироватці крові, що супроводжується невисоким рівнем екскреції із сечею та жовчю, що свідчить про розподіл активної речовини у тканинах організму.

Виведення із плазми доксорубіцину гідрохлориду відбувається за трифазним принципом із середнім періодом напіврозпаду 12 хвилин, 3,3 години та 29,6. Доксорубіцину гідрохлорид метаболізується редукцією карбонілу в активний спирт, доксорубіцинол і неактивні аглікони. Інші неактивні метаболіти були виявлені в сечі та жовчі.

Погане функціонування печінки, про що свідчить підвищений сироватковий білірубін, сприяє уповільненню виділень, збільшенню утримання та накопиченню доксорубіцину гідрохлориду та його метаболітів у плазмі та тканинах.

Інші відхилення функції печінки не є передбачуваними. Близько 4–5 % введеної дози виводиться із сечею через 5 днів. Виділення із жовчю становлять найбільшу частину – 40‑50 % введеної дози виявляються в жовчі або калі через 7 днів.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована маса червоного кольору.

 

Несумісність. Доксорубіцин швидкорозчинний не слід змішувати з гепарином, оскільки може утворюватися осад. Також не рекомендується змішувати доксорубіцин у одній ємкості з іншими препаратами. Тривалий контакт із будь-яким розчином з лужним рН слід уникати, оскільки це призведе до гідролізу препарату.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в захищеному від світла місці  при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

У розчиненому вигляді Адросал Швидкорозчинний можна зберігати у захищеному від світла місці протягом 24 годин при температурі не вище 25 °С або протягом 48 годин при температурі 2-8 °С. 

 

Упаковка. По 10 мг або 50 мг порошку у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.  За рецептом.

 

Виробник. Напрод Лайф Саінсис Пвт. Лтд., Індія.

 

Місцезнаходження. G-17/1, MIDC, Тарапур Індастріал Еріа, Бойсар, Діст. Тейн – 401506, Махараштра, Індія.

 

 

Заявник. М-ІНВЕСТ ЛІМІТЕД.